Co obniża wrażliwość leptynową i jak ją poprawić

Budowa anatomiczna mózgu z zaznaczonym
podwzgórzem. Źródło: edukator.pl

Podwzgórze w centralnym układzie nerwowym wraz z przysadką kontrolują m.in. dzienny wydatek energetyczny; ilość energii pobieranej z żywności i ilość energii wydatkowanej przez organizm. Ośrodek głód-sytość regulowany w dużej mierze jest przez insulinę oraz leptynę. W obecności wysokiego poziomu leptyny we krwi, której poziom skorelowany jest z poziomem tkanki tłuszczowej w organizmie niezależnie od poziomu beztłuszczowej masy hormon ten aktywuje stan anoreksogenny, który związany jest z aktywacją współczulnego układu nerwowego i zmniejszeniem aktywności nerwu błędnego. Efektem tego jest wzrost poziomy spalanej energii oraz spadek apetytu i wydzielanej insuliny, której sekrecja stymulowana jest przez działanie nerwu błędnego na trzustkę. Działanie to jest silniejsze niż efekt podniesionego poziomu glukozy we krwi.

W przeciwnym wypadku, gdy poziom leptyny we krwi jest niski - aktywowany jest stan oreksynogenny związany z wzrostem aktywności nerwu błędnego i spadkiem aktywności współczulnego układu nerwowego. Współczulny układ nerwowy bierze udział w aktywacji nerwowej narządów i tkanek bez naszej świadomości. Jest to układ odpowiedzialny za odpowiedź  walka-ucieczka. Wzrost aktywności nerwu błędnego prowadzi do wzrostu wydzielania insuliny co stymuluje gromadzenie energii w tkance tłuszczowej.

Z przeprowadzonych badań wynika, że insulina jest wstanie blokować efekt leptyny na podwzgórze przez co, mimo wzrostu leptyny we krwi i jak powinno się spodziewać, aktywacji anoreksogennego stanu - aktywacji ulega stan oreksynogenny.

Drastycznym przykładem skutku braku wrażliwości podwzgórza na działanie leptyny jest anatomiczna oporność leptynowa spowodowana wycięciem podwzgórza u ludzi z guzem podwzgórza. Osoby takie w wyniku braku odbioru sygnału niesionego przez leptynę mają stale aktywny nerw błędny, co prowadzi do nieprzerwanej stymulacji trzustki do wydzielania insuliny i obserwowanego w wyniku tego wzrostu masy ciała.

Wniosek jest prosty; aby zadbać o wrażliwość leptynową należy zwrócić uwagę na gospodarkę insulinową oraz glukozowo-insulinową organizmu czyli celem poprawy stanu metabolicznego ukierunkować tak dietę by znormalizować pracę insuliny. Skutkiem tego będzie poprawa stanu metabolicznego, zmniejszenie wzrostu masy ciała i/lub redukcja masy ciała, obniżenie poziomu leptyny we krwi wskutek spadku poziomu tkanki tłuszczowej organizmu i poprawa wrażliwości leptynowej, a także wrażliwości insulinowej organizmu i podążającej za tym wrażliwości glukozowej.

Źródło: R.H. Lustig. Fat Chance. 2012

Treścią uzupełniającą powyższe informacje jest wystąpienie Stephan'a Guyenet'a (autor www.wholehealthsource.org) wygłoszonego na Ancestral Health Symposium​ w 2014 roku pt. "Co powoduje oporność leptynową".

S. Guyenet krótko omawia rolę leptyny w metabolizmie człowieka oraz prezentuje szlak sygnalizacyjny leptyny w komórce oraz czynniki modulujące go. Hormon ten, gdy połączy się z swoistym receptorem w podwzgórzu prowadzi do aktywacji kinazy PI3K (kinaza fosfatydyloinozytolu - kinaza ta jest też częścią szlaku sygnalizacyjnego insuliny) oraz czynnika transkrypcyjnego STAT3 czyli czynnika odpowiadającego za regulację ekspresji genów. Za pomocą tych dwóch czynników leptyna wykazuje swoje właściwości. Co ciekawe, oporność leptynowa może rozwinąć się wskutek nadmiernie podniesionego poziomu leptyny we krwi. Gdy szlak leptynowy jest nadmiernie aktywowany dochodzi do ekspresji białka SOCS3 (białko supresorowe sygnałów cytokin 3), które hamuje działanie czynnika transkrypcyjnego STAT3 a więc blokuje szlak sygnalizacyjny aktywowany przez leptynę.

Tak więc wyższy poziom leptyny prowadzi do spadku wrażliwości podwzgórza na nią przez wzrost ekspresji białka SOCS3 w jądrze komórkowym blokującego STAT3. Ważną informacją jest to, że stymulująco na aktywność SOCS3 działają czynniki zapalne, a więc interwencją dietetyczną jaką można zastosować jest ukierunkowanie tak działania terapeutycznego by obniżyć ogólnoustrojowy stan zapalny np. poprzez poprawę integralności jelita cienkiego i innych barier tkankowych organizmu. Zmniejszenie aktywności szlaków prozapalnych i poziomu cytokin zapalnych w organizmie jest słuszne także pod względem pozytywnego wpływu procesów zapalnych na aktywność tzw. białkowej fosfatazy tyrozynowe 1 z ang. w skrócie PTPN1 lub PTP1B, która negatywnie wpływa na aktywność STAT3. W ten sposób zapalenie może prowadzić do leptynooporności przez blokadę aktywność STAT3 przez wzrost aktywności SOCS3 i PTP1B.

Jak wspomniane zostało na początku opisu treści prezentowanej na AHS przez S. Guyeneta - leptyna poza aktywacją STAT3 wykazuje swoje działanie także przez aktywację kinazy PI3K. Aktywność tego białka może zostać zablokowana przez metabolity lipidowe, których podniesiony poziom w komórce obserwuje się przy tzw. lipidotoksyczności. Lipidotoksycznością nazywa się zjawisko wzrostu poziomu diacylogliceroli, triacylogliceroli oraz ceramidów w komórce z powodu wyższego napływu kwasów tłuszczowych do komórki niż możliwości oksydacyjne mitochondrium komórki. Lipidotoksyczność prowadzi do oporności insulinowej, którą obserwuje się na przykład przy stosowaniu diet tłuszczowych. W komórkach nerwowych podwzgórza lipidy metabolitowe podnoszą aktywność kinazy białkowej C delta, która hamuje aktywność PI3K. Interwencją dietoterapeutyczną może tu być poprawa wydajności oksydacyjnej mitochondrium np. poprzez wprowadzenie wysiłku fizycznego czy podniesienia aktywności kinazy aktywowanej adenozynomonofosforanem (AMPK). Aczkolwiek, warto zaznaczyć, że wzrost oporności insulinowej w tkankach peryferyjnych w stanie ketozy jest mechanizmem słusznie rozwijanym przez organizm ludzki i ma na celu zapewnienie dostawy odpowiedniej ilości glukozy do centralnego układu nerwowego. Tkanki peryferyjne zmieniają bioenergetykę komórki i wykorzystują głównie ciała ketonowe w procesach przetwarzania energii.

Pominąwszy szereg zalet związanych z aktywnością fizyczną, wysiłek fizyczny stymuluje wydzielanie cytokiny prozapalnej tj. interleukiny-6. która, paradoksalnie, gdy przejdzie przez barierę krew-mózg wykazuje w centralnym układzie nerwowym wykazuje efekt przeciwzapalny skutkiem czego jest wzrost wrażliwości leptynowej i insulinowej.

Podsumowanie wykładu S. Guyeneta w schemacie którego przedstawia on czynniki wpływające na
oporność leptynową. Poprzez zarządzanie dietą oraz aktywnością fizyczną możemy wpływać na wrażliwość
tkanek na leptynę w tym wrażliwość podwzgórza pełniącego ważną rolę w metabolizmie organizmu.

W badaniach klinicznych podanie leptyny myszom otyłym skutkuje spadkiem masy ciała jednak, paradoksalnie jeśli dieta jest niskiej jakości obserwuje się wzrost masy ciała. Staphan Guyenet z tych badań wyciąga konkluzję, która brzmi: "Podniesiony poziom leptyny może zwiększać leptynooporność w przypadku stosowania diety o niskiej jakości". Myślę, że centralny układ nerwowy zauważa w jakim stanie odżywczym jest organizm i chodzi mi tutaj nie o odżywienie energetyczne lecz odżywcze tj. wysycenie organizmu składnikami mineralnymi, witaminami oraz składnikami odżywczymi jak np. niezbędnymi nienasyconymi kwasami tłuszczowymi. Kierując się znaczeniem takim, że otyłość jest chorobą niedożywieniową organizmu (otyłość najczęściej rozwija się wskutek spożycia żywności o wysokiej gęstości energetycznej i niskiej gęstości odżywczej) - wzrost masy ciała nie poprawia stanu odżywienia organizmu, a wzrost leptyny we krwi nie jest wystarczający dla mózgu by przestawić go na stan anoreksogenny. Sugeruje to, że wzrost apetytu jest mechanizmem obronnym organizmu przed niedożywieniem odżywczym. Jednak, nie tłumaczy to obserwowanych zmian i są to wyłącznie moje przemyślenia.

Warto wspomnieć tutaj o pracy naukowej Staffan'a Lindeberg'a i współpracowników opublikowanej w 2005 roku w BMC Endocrine Disorders gdzie opisuje on wpływ lektyn żywnościowych na gospodarkę leptyny. Lektyny są białkami lub glikoproteinami czyli białkami z związanymi kowalencyjnie łańcuchami oligosacharydowymi występującymi zarówno w świecie zwierzęcym jak i roślinnym. Różne gatunki roślin produkuję różne lektyny i tak rośliny jednoliścienne do której należy na przykład pszenica syntetyzują lektynę zwaną aglutyniną pszenną w skrócie WGA, która jest jedną z najlepiej przebadanych i najbardziej osławioną negatywnymi właściwościami na organizm człowieka. WGA znajdują się zarówno w bielmie jak i zarodku ziarna i celem ich obecności tam jest ochrona ziarna przez patogenami. Lektyny powodują wzrost przepuszczalności jelitowej i  naczyń krwionośnych co jest wysoce niekorzystne dla naszego organizmu. Ciekawością jest, że w gliadynie - białku budującym gluten wraz z gluteniną także znajdują się peptydy wykazujących właściwości lektyn aczkolwiek bakterie kwasu mlekowego są zdolne do ich rozkładania i unieszkodliwiania. Tak więc kolejnym ważnym punktem w dietoterapii oporności leptynowej jest zwrócenie uwagi na świat mikroflory jelitowej. Lektyny są związkami zdolnymi do przyłączania się do struktur cukrowych i jeśli receptor taką zawiera, lektyna może się do niego przyłączyć powodując zahamowanie, aktywację lub zmianę aktywności danego szlaku sygnalizacyjnego i to czyni wobec receptorów insuliny, czynnika wzrostu nabłonka i interleukiny-2. Lektyny są zdolne do wiązania się także z innymi komórkami i tkankami organizmu ludzkiego przez co wpływają na metabolizm zarówno komórki jak i całego organizmu, co pośrednio może wpływać na gospodarkę leptynową i wpływać na wrażliwość leptynową.

Hipotezą sugerowaną przez Lindeberg'a i wsp. jest zdolność lektyn do wiązania się z leptyną i/lub receptorem leptyny podczas gdy bardziej prawdopodobna jest druga opcja, gdyż w receptorze leptynowym znajdują się struktury cukrowe, których sama leptyna nie posiada. Argumentami popierającymi hipotezę jakie przedstawiają autorzy są następujące:

1. Jeżeli lektyny prowadzą do oporności leptynowej to w wyniku tego działania powinno dojść do spadku stosunku poziomu leptyny do leptyny związanej z rozpuszczalnym receptorem leptynowym u ludzi na diecie z wysokim poziomem spożycia lektyn zbożowych. Spadek tego stosunku może wynikać z wiązania leptyny przez lektynę co uniemożliwiałoby związanie się leptyny z jej receptorem lub przez wiązanie lektyn z rozpuszczalnym receptorem leptyny co uniemożliwiałoby przyłączenie się leptyny do swoistego receptora czego skutkiem w obu przypadkach byłby wzrost poziomu wolnej leptyny. Autorzy podają jedno badanie, gdzie obniżony opisany wyżej stosunek obserwowano u "rzekomo" leptynoopornych, otyłych ludzi [95 za referencją publikacji], który uległ wzrostowi, gdy otyłych wprowadzono w post [96 za ref. publikacji]. Możliwe, że obserwowany wzrostu poziomu związanej leptyny wynika z redukcji spożycia lektyn przy diecie z restrykcją kaloryczną,
2. Drugim argumentem jest badanie, w którym poziom wolnej leptyny oraz leptyny ogółem był skorelowany z zawartością węglowodanów w diecie.

Hipotezą końcową autorów jest to, że mniejsze spożycie aglutyniny może prowadzić do poprawy gospodarki leptynowej pośrednio oraz bezpośrednio. Argumenty wysuwane przez autorów są słabe, jednak wynikają one z słabo zbadanego tematu na rok 2005, w którym to roku pojawiła się publikacja.

Z obserwacji porównujących plemiona łowiecko-zbierackie czy dietę łowiecko-zbieracką z dietą Zachodnią wynika, że u ludzi odżywiających się ostatnią poziom leptyny we krwi jest znacznie wyższy niż u tych pierwszych niezależnie od wielkości spożycia kalorii w diecie czy, przykładowo wysokiego udziału węglowodanów w diecie tak jak u mieszkańców Kitawy badanych w latach 90-tych przez Staffana Lindeberg'a (odnosienie do publikacji z tych badań znajdziesz na stronie profesora). Poziom leptyny w u badanych plemionach łowiecko-zbierackich na czczo znacznie wzrastał, gdy z diety łowiecko-zbierackiej przeszli oni na dietę Zachodnią opartą o produkty przetworzone promowane w piramidzie żywieniowej. Podobne negatywne zmiany obserwuje się pod względem gospodarki innych hormonów czego skutkiem jest wzrost rozwoju chorób dietozależnych, które znikały, gdy badani przeszli spowrotem z diety Zachodniej na dietę łowiecko-zbieracką. Świetnie przedstawia to tabela załączona do pracy Ian Spreadbury (2012) według której spożycie węglowodanów nie jest skorelowane z występowaniem nadwagi i/lub otyłości, a raczej z źródłem składników odżywczych w diecie. Wskazuje to na większę znaczenie źródła składników odżywczych w diecie aniżeli ich wzajemny procentowy udział. 

Warto tutaj wspomnieć, że w badaniach z udziałem diety paleolitycznej gdzie jednym z głównych założeń jest eliminacja produktów zbożowych obserwowano poprawę gospodarki m.in. leptynowej niezależnie od redukcji spożycia kalorii co wskazuje na to, że na wrażliwość leptynową wpływały tam czynniki żywieniowe niezwiązane z wielkością podaży energii w diecie. Jeśli wrócimy pamięcią do informacji zamieszczonych na początku tego artykułu oraz zwrócimy uwagę na to, że w badaniach tych poprawie ulega także gospodarka insulinowo-glukozowa, jeden z czynników tłumaczących te różnicę jest nam znany. Drugim, wymienionym już jest znacznie mniejsze spożycie lektyn, w tym całkowita eliminacja spożycia aglutyniny w diecie łowiecko-zbierackiej.

Ian Spreadbury w swojej pracy (2012) wysuwa hipotezę, że leptynooporność obserwowana w świecie Zachodnim rozwija się wskutek zwiększonego spożycia przetworzonych produktów węglowodanowych o dużej gęstości węglowodanowej (g węglowodanów/100g produktu). Według autora, spożycie pokarmów zawierających skrobię pozakomórkową (np. produkty zbożowe) dostarcza większą dawkę dostępnych węglowodanów dla flory bakteryjnej zasiedlającej przewód pokarmowy w porównaniu do produktów zawierających skrobię w twardej komórce (np. warzywa). Opierając się na badaniach plemion łowiecko-zbierackich i diety łowiecko-zbierackiej oraz przeglądu literatury dotyczącej związku procesów zapalnych, stanu flory bakteryjnej i leptynooporności autor sugeruje, że zmniejszenie gęstości węglowodanowej spożywanych produktów prowadzi do korzystnych zmian w składzie flory bakteryjnej jamy ustnej oraz jelita cienkiego czego skutkiem jest obniżenie procesów zapalnych w tym translokacji lipopolisacharydu bakteryjnego z jelita cienkiego do organizmu.

Zwracając uwagę na wpływ glutenu na integralność jelita cienkiego oraz zdolność białek powstających z rozkładu enzymatycznego glutenu do wiązania się z receptorami leptyny w stopniu zależnym od dawki - w celu poprawy wrażliwości leptynowej warto zastosować dietę bezglutenową.